DECLIP
Nom du projet
DElivrance d’anticancéreux et Ciblage à l’aide de LIPoprotéines de haute densité (HDL)
Acronyme du projet
DECLIP
Nom et prénom du porteur du projet
Allemand Florentin
Contacts
florentin.allemand at edu.univ-fcomte.fr
Etablissement
Université de Franche-Comté
Laboratoire
Chrono-Environnement
Résumé du projet
Le projet DECLIP s’inscrit dans le cadre de la délivrance de médicaments anti-cancéreux aux cellules à l’aide de nanoparticules pour améliorer le profil pharmaco-cinétique de ce type de médicaments. Pour cela, nous avons envisagé les lipoprotéines de haute densité (HDL) qui sont présentes naturellement dans le sang et dont le rôle majeur est de transporter le cholestérol des tissus périphériques vers le foie afin de l’éliminer. Ces lipoprotéines peuvent également transporter d’autres molécules notamment à visée thérapeutique. Le défi mésoBFC a permis de démarrer ce projet ambitieux grâce aux grands moyens numériques mis à disposition. Des simulations de dynamique moléculaire ont été menées pendant cette campagne de calcul intensif. Nous avons modélisé le récepteur naturel des HDL dans différents environnements lipidiques, à savoir la protéine SR-BI qui est présente au niveau des hépatocytes mais également surexprimé par les cellules cancéreuses. Grâce au défi mesoBFC et aux multiples simulations réalisées, nous avons montré que ces récepteurs SR-BI ne se localisent pas n’importe où dans la membrane plasmique des cellules et qu’ils ont une préférence marquée pour les domaines lipidiques organisés type « radeaux lipidiques » riches en cholestérol. La puissance de calcul mis à la disposition du projet DECLIP a permis ensuite d’étudier ces récepteurs sous la forme d’un dimère. Finalement, et ce pour la première fois, l’interaction entre un dimère de récepteurs SR-BI et une nanoparticule HDL a pu être simulée, apportant des informations inédites sur ces interactions. Sans les ressources de MesoBFC, le projet DECLIP n’aurait pas pu être conduit avec les seules ressources habituelles du mésocentre de l’université de Franche-Comté. Le projet DECLIP continue actuellement avec la prise en compte de l’insertion d’anticancéreux dans les HDL et de leur délivrance aux cellules. Les interactions d’autres molécules pourront être étudié avec ces modèles.
Objectif initial du projet
Influence de l’environnement lipidique sur les récepteurs SR-BI
Interaction entre une particule de HDL et ses récepteurs SR-BI
Transfert d’ester de cholestérol et de médicaments squalèné (c’est-à-dire des médicaments auxquels une molécule de squalène a été greffée) d’une particule de HDL à la membrane par l’intermédiaire des récepteurs SR-BI
Simulations et traitements réalisés
Le logiciel de dynamique moléculaire GROMACS a été utilisé sur 834 CPU, ce qui a permis de simuler 200 ns du récepteur SR-BI dans différents environnements lipidiques au rythme de 130 ns/jour (150k atomes) puis un dimère de récepteurs SR-BI pendant 600 ns au rythme de 70 ns/jour (300k atomes). Enfin un dimère de SR-BI en interaction avec une particule de HDL a été simulé pendant plus de 900 ns au rythme de 30 ns/jour (800k atomes). Finalement, cela représente plus d’1 million d’heures de calcul au titre du défi MesoBFC. Cela a également généré plus de 225 Go de données numériques qui ont été analysées grâce à la bibliothèque python MDAnalysis.
Résultats obtenus
Ces ressources nous ont permis de simuler sur des temps longs le récepteur SR-BI dans différents environnements lipidiques, ce qui a permis de mettre en évidence sa préférence pour des environnement ordonnés. De plus, l’interaction entre une particule de HDL et ses récepteurs SR-BI a pu être étudiée sur des temps longs, permettant ainsi d’accéder aux interactions clés entre le HDL et sa cible.
Valorisation des résultats
Une partie de ces résultats ont été présentés aux États-Unis début juin 2024 lors d’une conférence Gordon Research Conference dédiée aux lipoprotéines. Le défi MesoBFC DECLIP a permis aux chercheurs francs-comtois du laboratoire Chrono-Environnement d’initier une collaboration avec une équipe de chercheurs du Medical College of Wisconsin, États-Unis, visant à comprendre les interactions des HDL avec les récepteurs SR-BI. Cette collaboration permettra d’allier des expériences in vitro à ces modélisations in silico. L’ensemble des résultats seront publiés dans le cadre d’un article scientifique avec les expériences in vitro menés par les équipes américaines. Le projet DECLIP continue actuellement avec la prise en compte de l’insertion d’anticancéreux dans les HDL et de leur délivrance aux cellules. Les interactions d’autres molécules pourront être étudié avec ces modèles. Un projet de recherche collaboratif ANR a été déposé en octobre 2024 à ce sujet. Il inclue des équipes de Grenoble, Nantes, Dijon et du laboratoire Chrono-Environnement. Par ailleurs, ce projet est une perspective des travaux de thèse du porteur du projet DECLIP et sont donc présentés dans son manuscrit de thèse.
